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原发性骨髓增生异常综合征患者染色体核型与IPSS 危度分组:FAB 与WHO 分型比较 |
【摘要】 目的 比较原发性骨髓增生异常综合征(pMDS) 患者WH(2001) 分型和FAB 分型的亚型与细胞遗传学异常及预后的相关性。方法 按FAB 标准确诊并进行了染色体核型分析的237 例pMDS 患者,重新进行血片和骨髓片分类计数并按WHO 标准进行分型,对两种分型结果的染色体核型异常和国际预后积分系统( IPSS) 危度分组与各亚型的关系进行比较。结果 按FAB 标准分型各
亚型的染色体异常检出率及染色体异常危度分组无显著性差异, 按WHO 标准分型的难治性血细胞减少伴多系发育异常(RCMD) 患者与RA 患者染色体核型异常检出率有显著性差异(分别为74. 4 %和42. 5 % , P < 0. 001) , IPSS 预后好的染色体核型比例RA 组(65. 0 %) 明显高于RCMD 组(24. 4 %)( P < 0. 001) , 中等及差的染色体核型比例RCMD 组(分别为48. 9 % ,26. 7 %) 明显高于RA 组(分别为27. 5 %,7. 5 %) ( P < 0. 05) 。WHO 分型与FAB 分型一样,各亚型与IPSS 危度组有较好的相关性,WHO 分型的RCMD 低危组比例(1. 1 %) 较RA(10. 0 %) 明显减低( P < 0. 05) ,RAEB2 Ⅱ高危组比例(30. 5 %) 较RAEB2 Ⅰ(0) 明显增高( P < 0. 001) 。结论 pMDS 的WHO 分型较FAB 分型与遗传学异常及预后的相关性更好。
【关键词】 骨髓增生异常综合征; FAB 分型; WHO 分型; 细胞遗传学; 国际预后积分系统
骨髓增生异常综合征(MDS) 是一组异质性造血干细胞克隆性疾病,2001 年WHO 颁布了新的WHO标准[124 ] ,为了验证WHO 分型标准与此前FAB 分型
标准何者能更好地反映MDS 亚型的实质和预后,我们对我院按FAB 分型诊治的237 例原发性MDS(pMDS) 患者回顾性地按WHO 标准重新进行了分
型,并对两种分型方法各亚型的细胞遗传学特点及国际预后积分系统( IPSS) 危度分组作一比较研究。病例和方法
1 病例 1988 年4 月至2003 年3 月,我院按FAB标准确诊并进行了染色体核型分析的pMDS 患者共241 例,其中4 例未见分裂相,可分析的患者237 例,
男163 例,女74 例,中位年龄为45 岁(5～77 岁) 。因为WHO 分型标准中将FAB 标准中的慢性粒2单核细胞白血病(CMML) 划入骨髓增生异常/ 骨髓增殖性疾病(MDS/ MPD) ,本研究中不包括原诊断CMML 患者。
2 按WHO 标准进行重新分型 对所有患者的血片和骨髓片重新进行分类计数, 分别分类计数200 个骨髓有核细胞和100 个外周血白细胞。确定各系细
胞有发育异常的定量标准为: ①红系:计数100 个有核红细胞,巨幼样变、核出芽、多核巨大幼红细胞和核碎裂细胞≥0. 10 ; ②粒系:计数100 个中性粒细胞,胞
浆内无颗粒或少颗粒、假Pelger2Hüet 异常和分叶过多( ≥4 叶) 粒细胞≥0. 10 ; ③巨核系:计数至少25 个巨核细胞, ≥0. 10 的细胞为小巨核细胞(小巨核细胞
的定义是直径< 25μm 或面积< 800μm2 ,有1～3 个小细胞核) 或多个分散核的巨核细胞,同时结合巨核细胞细胞化学染色检查结果。环状铁粒幼红细胞用
普鲁士蓝染色法计数。
3 染色体核型分析 取患者骨髓细胞,经24～48 h培养后,收集细胞常规制片,G或R 显带,根据细胞遗传学国际命名体制( ISCN ,1995) 判定核型异常。
按照MDS IPSS[5 \ 〗将染色体核型进行分组: ①好:正常, - Y, 5q - , 20q - ; ②差:复合染色体异常( ≥3种异常) 或7 号染色体异常; ③中等:其它核型异常。
4 IPSS 危度分组 按IPSS 积分值[5 ]将患者分为低危、中危2Ⅰ、中危2Ⅱ和高危4 个危度组。
5 统计学处理 采用χ2 检验,用SPSS10. 0 统计软件包进行统计分析。
结果
1 237 例pMDS 患者分别按FAB 标准和按WHO 标准分型的结果 FAB 标准诊断的134 例RA 患者中,按WHO 标准,RA 40 例,难治性血细胞减少伴多系
发育异常(RCMD) 89 例,2 例因有单纯5q - 染色体核型异常,归入5q - 综合征,另3 例因仅有血小板计数减少而归入MDS2U。按FAB 标准诊断的9 例RARS
中,按WHO 标准RARS 4 例, RCMD2RS 5 例。按FAB 标准诊断的73 例RAEB 中, 按WHO 标准RAEB2Ⅰ55 例,RAEB2Ⅱ17 例,RCMD 1 例。按FAB 标准诊断的21 例RAEB2t 中,14 例Auer 小体( + ) 而骨髓中原始细胞< 0. 20 ,5 例外周血原始细胞> 0. 05 而骨髓中原始细胞< 0. 20 ,这19 例患者按WHO 标准诊断为RAEB2Ⅱ。其余2 例骨髓中原始细胞≥0. 20 ,未再计入WHO 分型中。
2 237 例pMDS 患者染色体异常情况 染色体异常检出率为64 %,主要是染色体数量异常,常见异常有- 7/ 7q - (11. 9 %) 、+ 8 (11. 1 %) 、- 21 (8. 0 %) 和- 5/ 5q - (7. 2 %) ,其他尚有- 20、11q - 、20q - 、-18、- 17、- 13、- Y、+ 21、+ 13、+ X 等,发生率约为2. 0 %～4. 0 %。染色体结构异常最常见的是i (17q)(8 例,3. 4 %) ,此外尚有t (1 ;17) (q10 ;q10) 2 例,t (1 ;19) (q23 ;p13) 、t (2 ;7) (q21 ;q11) 、t (4 ;13) (q28 ;q14) 、t(6 ;17) (q11 ;q11) 、inv(6) (q25 ;q15) 、inv(9) (q11 ;q34)
及t (X;6) (p10 ;p10) 各1 例。
3 FAB 各亚型之间染色体核型异常检出率及染色体预后分组均无显著性差异(表1) ,而按WHO 分型RCMD 患者的染色体核型异常检出率明显高于RA组(χ2 = 12. 359 , P < 0. 001) , IPSS 好的染色体核型比例RA 组明显高于RCMD 组(χ2 = 19. 557 , P < 0.001) , 中等及差的染色体核型比例RCMD 组明显高于RA 组(χ2 分别为5. 190 和6. 182 , P 值均< 0.05) 。
4 按WHO 分型后,预后相对较好的(低危组+ 中危2 Ⅰ组) 患者比例各亚型依次为RARS (100. 0 %)> 5q - 综合征(100. 0 %) > RA (92. 5 %) > RCMD( 81. 1 %) >RCMD2RS ( 60. 0 %) > RAEB2 Ⅰ(41. 8 %) > RAEB2 Ⅱ(25. 5 %) (表2) 。RCMD 与
RA 相比,其低危组比例明显减低(χ2 = 5. 916 , P <0. 05) ,RAEB2 Ⅱ与RAEB2 Ⅰ相比,高危组比例明显增高(χ2 = 19. 116 , P < 0. 001) 。说明WHO 分型不仅和FAB 分型一样与IPSS 危度分组有较好的相关性, 而且证实WHO 分型将RCMD 和RCMD2RS 从FAB 分型的RA 和RARS 分出、将FAB 分型的RAEB 进一步分为RAEB2 Ⅰ和RAEB2 Ⅱ后,各亚型的预后一致性更好,更能反映疾病的实质。
表1 患者的染色体核型异常情况分析[例数( %) ]组别例数染色体核型异常
IPSS 染色体核型好中差
FAB 分型
所有患者237 152 (64. 1) 90 (38. 0) 99 (41. 7) 48 (20. 2)
RA 134 87 (64. 9) 51 (38. 0) 59 (44. 1) 24 (17. 9)
RARS 9 5 (55. 6) 4 (44. 4) 3 (33. 3) 2 (22. 3)
RAEB 73 47 (64. 4) 27 (37. 0) 30 (41. 1) 16 (21. 9)
RAEB2t 21 13 (61. 9) 8 (38. 1) 7 (33. 3) 6 (28. 6)
WHO 分型
所有患者235 151 (64. 2) 88 (37. 4) 98 (41. 7) 49 (20. 9)
RA 40 17 (42. 5) 26 (65. 0) 11 (27. 5) 3 (7. 5)
RAS 4 1 (25. 0) 3 (75. 0) 1 (25. 0) 0 (0)
RCMD 90 67 (74. 4) 22 (24. 4) 44 (48. 9) 24 (26. 7)
RCMD2RS 5 4 (80. 0) 1 (20. 0) 2 (40. 0) 2 (40. 0)
RAEB2 Ⅰ 55 38 (69. 1) 18 (32. 7) 24 (43. 6) 13 (23. 6)
RAEB2 Ⅱ 36 19 (52. 7) 16 (44. 4) 13 (36. 2) 7 (19. 4)
5q - 2 2 (100. 0) 2 (100. 0) 0 (0) 0 (0)
MDS2U 3 3 (100. 0) 0 (0) 3 (100. 0) 0 (0)
表2 pMDS 患者的IPSS 危度分组[例数( %) ]
组别例数低危组中危2 Ⅰ组中危2 Ⅱ组高危组
FAB 分型
所有患者237 8 (3. 4) 145 (61. 2) 73 (30. 8) 11 (4. 6)
RA 134 6 (4. 5) 108 (80. 6) 19 (14. 2) 1 (0. 7)
RARS 9 2 (22. 2) 5 (55. 6) 2 (22. 2) 0 (0)
RAEB 73 0 (0) 23 (31. 5) 45 (61. 6) 5 (6. 8)
RAEB2t 21 0 (0) 9 (42. 8) 7 (33. 3) 5 (23. 8)
WHO 分型
所有患者235 8 (3. 4) 146 (62. 1) 71 (30. 2) 12 (5. 1)
RA 40 4 (10. 0) 33 (82. 5) 3 (7. 5) 0 (0)
RARS 4 2 (50. 0) 2 (50. 0) 0 (0) 0 (0)
RCMD 90 1 (1. 1) 72 (80. 0) 16 (17. 8) 1 (1. 1)
RCMD2RS 5 0 (0) 3 (60. 0) 2 (40. 0) 0 (0)
RAEB2 Ⅰ 55 0 (0) 23 (41. 8) 32 (58. 2) 0 (0)
RAEB2 Ⅱ 36 0 (0) 9 (25. 0) 18 (50. 0) 11 (30. 5)
5q - 综合征2 1 (50. 0) 1 (50. 0) 0 (0) 0 (0)
MDS2U 3 0 (0) 3 (100. 0) 0 (0) 0 (0)
讨论
1982 年FAB 协作组根据骨髓和外周血中血细胞有发育异常形态学改变的基本特征,界定出MDS综合征,再根据外周血和骨髓中原始细胞百分率、骨髓中环状铁粒幼细胞占红系细胞的百分率、外周血中单核细胞绝对数及原始细胞中有无Auer 小体等提出MDS 的分型建议,将MDS 分为RA、RARS、RAEBRAEB2t 、CMML 5 个亚型。该分型方案很快被各国血液学工作者所接受,但在实际应用中也提出了不少问题,如: ①标准中提出RA 的形态学异常仅限于红系,但形态学异常累及2～3 系血细胞的RA 情况相当常见,而且预后与仅累及红系的RA 有所不同; ②将无贫血的难治性血细胞减少也归入RA 无法解释其减少,而方案中无相应亚型; ③铁粒幼细胞性贫血是一组异质性疾病,不应将所有
铁粒幼细胞性贫血都归入MDS ; ④Auer 小体并不提示预后不良等。经过多年研究,这些问题逐渐得到了澄清,提出了合理的修订意见。WHO 标准[124 ]
制订工作组吸纳了这些意见,提出了新的MDS 分型标准,主要有: ①明确提出RA 骨髓细胞发育异常仅限于红系; ②增设RCMD 亚型; ③将RAEB 再分为两个亚型; ④增加5q - 综合征亚型; ⑤将MDS 和急性髓系白血病骨髓原始细胞的分界降低为0. 20 ,取消了RAEB2t 亚型; ⑥将CMML 划入同时具有骨髓增生异常和骨髓增殖性疾病特点的一类新的髓系疾病MDS/ MPD。WHO 标准发表后,已有两组作者[6 ,7 ]分别将原来按FAB 分型标准确诊的患者重新按WHO 标准进行了分型,结果表明WHO 标准各亚型内的异质性比FAB 标准小得多,而且与预后的相关性更好,对临床治疗策略的制定更具有指导性。WHO 标准中将FAB 分型中RA 分为骨髓细胞发育异常仅限于红系的RA 和同时还有粒系和(或)巨核系发育异常的RCMD。本研究结果证实WHO分型的RA 与RCMD 的染色体核型异常检出率、染色体核型分组均明显不同,从细胞遗传学方面肯定了WHO 分型。IPSS 危度分组也证实RA 的低危组比例明显高于RCMD ,进一步说明RA 与RCMD是两组预后不同的疾病,这也提示我们对这两个亚
型应采取不同的治疗策略。WHO 标准中根据骨髓原始细胞比例将FAB分型中的RAEB 分为两个亚型: RAEB2 Ⅰ: 原始细胞比例为0. 05～0. 09 ;RAEB2 Ⅱ:原始细胞比例为0. 10～0. 19 。本研究中我们发现,尽管RAEB2 Ⅰ与RAEB2 Ⅱ在染色体核型异常检出率、染色体核型分组无显著性差异,但IPSS 危度分组RAEB2 Ⅱ高危组比例明显高于RAEB2 Ⅰ,从预后方面证实了将FAB 分型中的RAEB 进行再分型的必要性。总之, 本组患者资料分析结果表明,MDS 的WHO 分型与细胞遗传学异常的符合性较FAB 分型更好,因而与预后的相关性也更好。
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