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医药论文
生物医学工程技术在治疗血液病中的应用及前景
摘要 生物医学工程技术已经突出地成为众多先进技术聚集的边缘学科, 其发展与进步,对促进生物医学的进步以及人类的健康都有十分重要的作用,尤其在血液病的靶向治疗、免疫治疗、基因治疗、放射治疗以及辅助治疗方面,都具有重大意义。

目前对于以白血病、骨髓瘤、淋巴瘤等为代表的恶性血液病的治疗,其基本着眼点是直接用手术切除或用电离辐射或化疗药物来杀伤肿瘤,但是不可避免的存在复发或耐药,或者是由于患者不能耐受副作用而影响疗效。生物医学工程是一门运用自然科学和现代工程技术的原理和方法,在多个层次上研究各种生物体尤其是人体的结构、功能以及其他生命现象的边缘科学。其研究可广泛应用于对人类疾病的预防、诊断、监护、治疗、保健、康复、生殖健康以及有关的生物医学基本问题。随着生物医学工程技术的发展,应用现代生物技术及其产品进行血液病治疗成为一种全新的治疗模式而受到瞩目。
1 肿瘤分子靶向治疗
生物医学工程技术的发展使分子靶向治疗药物得以成功应用,此类药物主要有两类,单克隆抗体和小分子化合物。分子靶向治疗的实施首先需通过免疫组化(IHC)和荧光原位杂交(FISH)等技术正确的寻找分子靶标,根据其结果筛选合适的靶向药物,可采用单纯的生物治疗、生物化疗、生物放疗等方式进行治疗。在完成一定疗程时间和用药后通过PET/CT、CT、MRI、肿瘤标志物等检查方法评价疗效。
Mylotarg(注射用gemtuzumab) 是美国FDA批准销售的一种抗癌药物,用于治疗CD33-阳性急性骨髓白血病,它是第一种抗体目标的化疗药物。 Mylotarg是人体的单克隆抗体,它的目标是结合到肿瘤细胞存在的CD33抗原(80%-90%的急性骨髓白血病患者表达阳性),在那里它将选择消灭 肿瘤细胞。在Mylotarg的三项第二阶段的临床试验中,所涉及到的142位患者,单一治疗导致26%的总的缓解率,而平均的存活持续时间为5.9个月。
另一种在血液病治疗中得到广泛应用的单克隆抗体介导的靶向治疗药物是美罗华Rituxima)。美罗华是基因工程研制的人、鼠嵌合性抗CD20单克隆抗体。CD20表达于正常、肿瘤性前B细胞、成熟B细胞,而不表达于造血干细胞、浆细胞和其他造血系,且有超过90%的B细胞淋巴瘤表达CD20。美罗华对惰性NHL有高度的杀伤活性。Hainsworth等[1] 开展了一项多中心II期临床研究,62例未接受系统治疗的Ⅱ一Ⅳ期惰性NHL患者,以美罗华作为一线治疗药物治疗,剂量为375mg/1TI ,每周1次,4周为一疗程,拥有目标反应和病情稳定的患者6个月重复给药,最多4个疗程 ,最短随访期为5个月,有效率达65%,其中27%完全缓解。滤泡性淋巴瘤与小淋巴细胞淋巴瘤中有效率类似(分别为63%、66%)。
2 免疫治疗
免疫治疗包括体细胞疗法、细胞因子疗法。体细胞治疗是通过分离获取的患者自身免疫细胞,在细胞因子的诱导下,利用生物技术大量扩增出具有高度抗肿瘤活性的免疫细胞,再回输到患者体内,此类细胞包括LAK细胞、TIL细胞、CIK细胞、DC细胞、CD3AK细胞、AKM细胞等,此疗法对于非何杰金氏淋巴瘤以及其他恶性血液病具有很好的疗效,且毒副反应轻微。
细胞因子是一类由活化的免疫细胞(单核/巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等)或间质细胞(血管内皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞等)所合成、分泌,具有调节细胞生长、分化成熟、调节免疫应答、参与炎症反应、促进创伤愈合和参与肿瘤消长等功能的小分子多肽类活性分子。临床应用较多的主要包括干扰素(IFN-α、IFN-β、IFN-γ)、白介素(IL-2、IL-4、IL-7、IL-12等)、造血刺激因子(EPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11、IL-3等)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、修复因子(GM1、EGF、BFGF等),用于白血病、淋巴瘤、实体瘤、病毒感染、造血抑制、放射损伤等的治疗。特别是IL-2作为一种提高细胞免疫功能的治疗剂在临床血液病治疗中得到广泛应用,如在AML骨髓移植、化疗后的巩固治疗及骨髓净化等方面疗效显著。
肿瘤疫苗的作用是应用特异性的、具有免疫原性的肿瘤抗原,来激活、恢复或加强机体抗肿瘤的免疫反应,清除残存和转移的肿瘤细胞。第一代疫苗是在整个肿瘤组织或肿瘤细胞的提取液中加入非特异性佐剂制成,它可以产生20%左右的临床反应;第二代肿瘤疫苗是基因修饰的肿瘤细胞或重组的肿瘤抗原。而以纳米技术和基因工程技术构建新型的高效、广谱的第三代肿瘤疫苗,期望肿瘤高发人群得到广泛接种,降低肿瘤发病率,使肿瘤患者在肿瘤切除后能控制复发、转移,降低死亡率。这项研究内容已在国家纳米中心取得良好实验结果,基本达到研究目标。
3 放射免疫靶向治疗
随着针对肿瘤的人源性单克隆抗体的成功应用,采用放射性核素标记单抗的放射免疫靶向治疗也有了较大的进展。单克隆抗体标记放射性核素的联合应用在治疗NHL取得了尤其令人瞩目的疗效。放射免疫治疗是以单克隆抗体为载体,以放射性核素为弹头,通过抗体特异性结合抗原表达阳性的肿瘤细胞,将产生β或α射线的放射性核素靶向到肿瘤细胞,并与肿瘤细胞特异性结合,实现对肿瘤的近距离内照射治疗。
淋巴瘤组织对放射治疗敏感。新兴的放射免疫治疗以单克隆抗体作为靶向载体,偶联放射性核索作为“弹头”(治疗剂),肿瘤局部比其他正常组织剂量高,从而对肿瘤杀伤而减小对正常组织损伤。临床使用最多、最成功的载体是抗CD20抗体。包括人/鼠嵌合抗体Rituximab(美罗华)及单纯鼠源抗体-抗B1抗体(Bexxar)[2]。放射性核素根据β射线(也有用γ射线)的最大能量、半衰期、体内分布、代谢及毒性来选择。可用于治疗的核素有以下几种:131I,90Y,111In,125I,99mTc,212Bi,153Sm,177Lu,211At,32P,186Re,67Cu。在非何杰金淋巴瘤治疗中最常用的是131I,90Y,111In。临床试验证明Y和I标记的抗CD20单克隆抗体Y—ibrltum0mabtiuxetan和I—tositumomab治疗复发惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤疗效显著。最近的一项临床对照试验显示Y—ibritumomab tiuxetan治疗复发惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤有效率高于美罗华单剂治疗。
4 基因治疗
基因治疗是以基因诊断结果为依据,通过利用细胞工程技术将外源目的基因导入人体靶细胞或组织,引入正常基因或其它相关因子来修补缺陷基因,调整基因总体表达情况的针对性疾病治疗方法。基因治疗的开展代表了人类医疗事业的重大进展。肿瘤基因治疗基本策略主要有以下几种方式:基因替代(gene replacement)、基因修饰(gene modification)、基因添加(gene addition)、基因补充(gene supplement)、基因封闭(gene block)等。根据功能基因导入方式不同分为体内基因治疗和体外基因治疗。常用病毒作为运送基因的载体,目前已有基因转导P53 (如AV-P53)、基因转导的DC (如AAV-BA46-DC)、基因转导的TIL (IL-2、TNF-α)等用于各期临床研究,疗效有待进一步的临床评价。 
对于恶性血液病来说,骨髓移植是唯一可能使其获得治愈的治疗手段,而基因治疗是有潜力解决骨髓移植中移植排斥问题的主要方法之一。转基因介导免疫调节蛋白的局部表达已被证明能够在实验性器官移植中控制免疫排斥反应并延长移植物的存活。虽然很多实验还处于早期阶段,还远未达到能够应用于临床的地步,但是已经有利用自杀基因来控制GVHD的临床试验给出了令人鼓舞的结果[3]。在这个试验中,供者T细胞在体外转染自杀性的I型单纯疱疹病毒胸苷激酶(tk)基因,然后与去除了T细胞的骨髓一道输注给受者。在发生GVHD的患者,立即给予核苷类似物丙氧鸟苷(gancyclovir)就能选择性地杀死增殖中的TK+同种反应性T细胞,从而遏制GVHD。
5 辅助治疗
在恶性血液病的治疗中,辅助治疗占有重要的地位。比如血浆置换(plasmapheresis),对血栓性血小板减少性紫癜/溶血性尿毒症综合征(TTP/HUS)以及发性骨髓瘤引起的肾衰等,是首选的治疗手段。血浆置换是指将全血分离成血浆与细胞成分,然后根据临床需要将全血浆或血浆的亚成分或某种细胞成分去除,以达到治疗疾病的目的。PLASAUTO-IQ型血浆交换机、NIPROMP-300全自动血液灌流泵、MARS分子吸附再循环系统等都可以用来进行血浆置换。生物医学工程技术的发展使得血浆置换设备更先进,置换技术更完善,尤其是膜式血浆分离技术的应用,大大减少其并发症的出现,使血浆置换在某些难治性血液疾病的治疗方面发挥了难以想象的作用。
输血作为一种支持治疗手段在恶性血液病的治疗过程中也得到广泛应用。但是大量快速输注库存冷冻血将会引起体温过低,即人体的核心温度低于35℃ 。这种体温过低将会引起一系列的并发症,如代谢紊乱、心律失常等;这些并发症有时是致命的。为了解决这个问题,库血加热方法逐渐应用起来。对流加热和微波加热是目前应用和研究的重点,尤其微波加热更是代表了将来加热器的发展趋势。但是由于微波加热器温控不易掌握,在国外尚未大量走入临床。微波作为输血加热器的能量来源比较安全有效,存在的问题是在基础领域要加强微波能量加热对血液性能影响的研究,同时,微波加热装置与输血加压装置一体化及温度检测、旋转均匀加热与微波能量控制的电脑自适应闭环控制的研究也需进一步设计研究。
总之,生物医学工程作为一门交叉学科,其发展将会越来越迅速,也必将会给血液病的治疗带来美好前景. 

 

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